Gen MDR1

Yüklendi: 14.11.2009
Güncellendi:
Derleyen: Haldun Mergen, Sc.D.
Kategori: Kinoloji (Cynology)

Tüm dünyada Collie ırklarının (Kaba Collie, Düz Collie ve Border Collie) bazı ilaç bileşenlerine karşı hiper-hassas oldukları kabul edilmiş durumdadır.
Bu sorun ilk defa 1983 yılında bazı Collie’lerin ivermectin zehirlenmesi sonucu ölmeleriyle gün ışığına çıktı. En son, içerisinde ivermectin kalıntısı bulunan at dışkısını yiyen bir Kaba Collie öldü. O günden beridir ki veterinerler Collie’lere bu ilacın hiçbir şekilde verilmemesi gerektiğini kabul ettiler.
Araştırmacılar, o tarihten beridir yürüttükleri araştırmalarında, Kaba ve Düz Collie’lerin aşağı yukarı %60 oranında bir popülasyonunun sadece ivermectin adlı ilaca değil, geniş bir ilaç yelpazesine hassas olduklarını ortaya koydular. Bu hassasiyeti tetikleyen aslında bir gen idi. Uzun araştırmalar sonucu bu gen MDR1 adı altında kataloglandı. Çok İlaç Dirençli (Multi Drug Resistant) manasına gelen bu gen, kan-beyin barierinin normal çalışmasından sorumlu tutulmaktaydı. Sağlıklı köpeklerde beyin ve merkezi sinir sistemi “kan-beyin barieri” sayesinde korunmaktadır ve kan dolaşım sisteminde yüksek yoğunlukta kimyasal ilaç bulunmasına imkan sağlamaktadır.

MDR1 geni kusurlu köpeklerde kan-beyin barieri fonksiyonu, bazı ilaç bileşiklerinin karaciğer veya merkezi sinir sistemi gibi organlara kaçmasına müsaade ederek bu köpeklerin toksik reaksiyona maruz kalmalarına ve hatta ölmelerine sebebiyet verebilir. Semptomlar yüksek miktarda salya üretimi, adale kasılmaları (ataxia), körlük, koma ve solunum problemleridir.

Bir MDR1 Normal (+/+) köpek, ebeveynlerinin her ikisinden de sağlıklı MDR1 geni almış bir bireydir, dolayısıyla yavrularına da sağlıklı genleri aktaracaktır. Bu bireyler ilaç kimyasallarına karşı toksik hassasiyet göstermeyecek olan bireylerdir.
Bir MDR1 Taşıyıcı (+/-) köpek, ebeveynlerinin birinden sağlıklı gen, diğerinden de kusurlu bir gen almış bireydir. Taşıyıcılar yavrularına hem sağlıklı (+) geni hem de kusurlu (-) geni geçirirler, sonucunda da yavruların yarısı kusurlu geni kalıtırlar. Ne yazıktır ki normal genin dominansı yeterli olmadığından bazı Taşıyıcı bireyler, aynı MDR1 Etkilenmiş*(-/-) yani iki kusurlu gene sahip olan bireyler kadar yüksek dozlardaki ilaç kimyasallarına dirençsizdirler.
Bir MDR1 Etkilenmiş(-/-) köpek, kusurlu MDR1 genini her iki ebeveyninden de alır, böylece bu köpekler aşağıda tablosu verilmiş çok geniş bir yelpazedeki ilaç bileşenlerine toksik hassasiyet göstereceklerdir.

Bu tablolarda ilaç komponentleri üç sınıfa ayrılmıştır: A Sınıfındaki ilaç bileşenleri MDR1-Bulaşmış bireylerde kan-beyin bariyerini kolaylıkla aştığı ve problem yarattığı ispatlanmış maddeleri sıralarken, B Sınıfı listesi hayvan testlerinde etkileşim gösteren bileşenleri sıralamaktadır. C Sınıfı listesindeki bileşenler ise hiçbir problemle karşılaşmadan Etkilenmiş bireylerde bile kullanılabilmektedir.

A Sınıfı	MDR1geni kusurlu olan köpeklerde KULLANMAYINIZ . Etkilenmiş (-/-) bir köpek iki adet mütan MDR1 genine sahip olduğundan, yavrularına sadece mütan genlerini kalıtabilecektir. Etkilenmiş bireyler listesi verilmiş ilaçların normal dozlarında bile, muhakkak toksisite yaşayacaklardır:	ANTİPARAZİTER İLAÇLAR: Ivermectine maddeler: Diapec®, Ecomectin®, Equimax®,Eqvalan®, Ivomec®, Noromectin®, Paramectin®, Qualimec®, Sumex® & Virbamec® Doramectine maddeler: Dectomax® Moxidectine maddeler: Cydectin® & Equest® Loperamide maddeler: Immodium®
B Sınıfı	İlaç etkileşimleri ispatlanmıştır. Veteriner hekimin yakın takibi altında kullanılmalıdır.	Cytostatic Maddeler (Kanser tedavisi): Vinblastine, Doxorubicine, Paclitaxel, Docetaxel, Methotrexat & Vincristine Glucocortisoids (immün sistem rahatsızlıklarında kullanılan steroidler): Dexamethason Immün sistem bastırıcıları: Cyclosporine A Kalp glycosidleri: Digoxine & Methyldigoxine Antiarrhythmics (kalp problemleri): Verapamil, Diltiazem & Chinidine Acı kontrolünde: Morphine & Butorphenol Anti-emetics (bulantı/kusma): Ondansetron & Domperidon Antibiotikler: Sparfloxacin, Grepafloxicin Antihistaminler: Ebastin Sakinleştiriciler: Aceptomazine
C Sınıfı	Kullanılabilir	Stronghold®, Advocate® & Milbemax® tavsiye edilen uygulama ve dozajlarda kullanılabilirler.

Collie cins grubu köpeğinizin ne zaman ameliyat edileceği ve/veya ilaç tedavisine gireceğini bilemeyeceğinizden, MDR1 testi yapıldıysa ve Etkilenmiş olduğu ortaya çıktıysa veya test yapılmadı ama riskli gruba girebilir ihtimali düşünülmesi gerekiyor ise, bu tablo veterinerinize iletilebilir.

WASHINGTON STATE UNIVERSITY; College of Veterinary Medicine; Veterinary Clinical Pharmacology Lab bünyesinde yapılan bir araştırmada, MDR1 mütasyonundan** etkilenmiş ırkların yüzde frekansı üzerinden değerlendirmeleri yapılarak bir tablosu verilmiştir:

MDR1 mütasyonundan etkilenmiş ırkların etkilenme oranları**
Irklar	Ortalama tekrar (%)	Görsel
Avustralya Çoban Köpeği(Australian Shepherd)	50%
Avustralya Çoban Köpeği(Australian Shepherd), Minik Boy	50%
Border Collie	< 5%
Collie (Rough; Smooth)	70 %
İngiliz Çoban Köpeği (English Shepherd)	15 %
Alman Çoban Köpeği (German Shepherd Dog)	10 %
Çaprazlanmış Sürü Gütme Irkları (Herding Breed Cross)	10 %
Uzun Tüylü Whippet(Long-haired Whippet)	65 %
McNab	30 %
Kırma Irklar (Mixed Breed)	5 %
Eski İngiliz Koyun Köpeği (Old English Sheepdog)	5 %
Şetland Koyun Köpeği (Shetland Sheepdog)	15 %
İpeksi Rüzgar Tazısı (Silken Windhound)	30 %

Bu tabloya göre MDR1 mütasyonundan en az etkilenmiş bulunan ırk Border Collie’dir. Bu ırkı takiben ikinci sırada Kırma ırklar ve Eski İngiliz Koyun Köpeği gelmektedir. BCD olarak dikkat çeken diğer bir husus ise bir BC soyu olan McNab’in etkilenme oranının %30 gibi yüksek bir oranda olmasıdır.

Otosomal*** resesif**** kalıtım şemasını MDR1 geni için aşağıdaki tabloya aktarırsak, değişik mütasyonlardaki ebeveyn eşleşmelerinden elde edilen yavrulardaki gen dağılımı bu yavrulara ne kadar dikkatlice yaklaşmamız gerektiğini bize gösterir:

Baba	x	Anne	Yavrular	Sonuç
[+/+]	x	[+/+]	[+/+][+/+][+/+][+/+]	%100 N
[+/+]	x	[+/-]	[+/+][+/-][+/+][+/-]	%50 N, %50 T
[+/+]	x	[-/-]	[+/-][+/-][+/-][+/-]	%100 T
[+/-]	x	[+/+]	[+/+][+/+][-/+][-/+]	%50 N, %50 T
[+/-]	x	[+/-]	[+/+][+/-][-/+][-/-]	%25 N,%50 T,%25 E
[+/-]	x	[-/-]	[+/-][+/-][-/-][-/-]	%50 T,%50 E
[-/-]	x	[+/+]	[-/+][-/+][-/+][-/+]	%100 T
[-/-]	x	[+/-]	[-/+][-/-][-/+][-/-]	%50 T,%50 E
[-/-]	x	[-/-]	[-/-][-/-][-/-][-/-]	%100 E

N: Normal, sağlıklı T: Taşıyıcı, Carrier E: Etkilenmiş, Affected

Bu tablodan çıkarılacak sonuç şudur:
Araştırma sonuçlarının, Normal gen dominansının yeterli olmamasından dolayı bazı Taşıyıcı bireyler de, aynı MDR1 Etkilenmiş(-/-) yani iki kusurlu gene sahip olan bireyler kadar yüksek dozlardaki ilaç kimyasallarına dirençsiz olduklarını göstermiş olması, üretilecek yavruların sadece MDR1-Normal ebeveynlerden gelmelerini zorunlu kılmaktadır.

MDR1 geni için genetik testler ancak 2007 senesinde uygulanmaya başlandı. Ancak bu tarihten sonra hassas üreticiler bu testleri uyguladılar ve üretim programlarına sadece Normal (+/+) bireyleri sokmaya başladılar. Böylece kusurlu MDR1 geninin en kısa zamanda bertaraf edilmesini yolunda kararlı adımlar atmayı başardılar.
Ülkemizde de yukarıda sıralanmış olan ırk mensubu bireylerin MDR1 testinden geçirilmesi Veteriner Hekimlerce önemle tavsiye edilmesi gerektiğini düşünüyoruz.

Üzülerek bildirmemiz gereken diğer bir husus ise MDR1 genetik testlerinin ülkemizde henüz yapılamadığıdır.
Bu testler için birkaç adres vermekte yarar var diye düşündük:

Arzumuz, veteriner hekimlerimizin collie ırkı ve türevleri tüm hastalarına bu testi yaptırtmaları ve yanlış müdahaleye kurban gitmelerini önlemeleri yönündedir.

(*) Etkilenmiş(Affected): (Gen.) Genetik bir hastalıktan zarar görmüş, bulaşmış

(**) Mütasyon(Mutation): (Gen.) Hücre genlerinde oluşan ve kalıtsal nitelik gösteren değişme

(***) Otosomal(Autosomal):(Gen.) Germ hücreleri arasında eşit olarak bölünen alelade kromozom dağılımı.

(****) Resesif(Recessive): (Gen.) Yavruya geçen ve onda kendini belli etmeden gizli bir şekilde kalan herediter karakter

BaşaDön